2003年，薛凯琪在舅父的安排下进行试音顺利地与华纳唱片签约并加入华纳唱片，以此进入娱乐圈。
2004年发行第一张个人唱片《'F' Debut》。2005年首次进军影圈。
2012年举办首个红馆个人演唱会《Filicious Fiona in Concert 2012》。11月，薛凯琪在2012年第十二届全球华语歌曲排行榜获得香港地区杰出歌手奖。
2013年1月，香港电台十大中文金曲颁奖典礼终于让她再度踏上该颁奖台，获颁发“全年最佳进步奖银奖”。
2月，薛凯琪凭电影《悬红》夺得澳洲2013“第三届金考拉国际华语电影节”的“最佳女演员”奖。
3月，薜凯琪在“第九届劲歌王金曲金榜年度总选颁奖典礼”获颁发三个奖项，包括凭《冷笑话》夺得“粤语金曲奖”、“最受欢迎女歌手”及“卓越表现奖”。
2014年9月，薛凯琪二度踏上红馆，举办个人演唱会《Tonight Fiona Live 2014》。
据香港媒体报道，薛凯琪2014年10月6日前往商台宣传下周推出的新碟《Tonight》，她透露新歌《最后最后》MV及微电影由她亲自操刀拍摄。至于唱片封套造型，她还会有新的构思。
2015年，与黄晓明、刘青云主演的动作悬疑电影《暴疯语》，于4月3日上映。
2016年，主演的电影《高跟鞋先生》于2月12日全国上映。浪漫爱情片《灯塔下的恋人》定于3月11日在内地公映。
2017年，喜剧冒险电影《闺蜜2：无二不作》定档8月4日暑期上映。